抗癌药物(Antitumor Agent)

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抗癌药物是针对癌细胞增生能力的特点来进行抑制,其毒杀作用几乎都是以干扰有丝分裂的过程、抑制DNA的合成或者是破坏DNA结构等方式来进行。虽然今日化学製药工业如此发达,但许多抗癌药仍然是取源于天然物(大多是以药用植物中所蕴含的特有二次代谢产物为主),或是再经人工模仿改造之合成或半合成产物,例如鬼臼毒素(Podophyllotoxin)与其衍生物 Etoposide、紫杉醇(Taxol; Paclitaxel)、喜树硷(camptothecin)与其衍生物Topotecan及Irinotecan、长春花硷 (Vinblastine)和长春新硷 (Vincristine) 等均是临床上使用的抗癌天然物。

抗癌药物依作用机制不同可分为以下几项:

1. Antimitotic agents (抗有丝分裂剂),例如长春花硷 (Vinblastine) 和长春新硷 (Vincristine) 可抑制微管蛋白 (Tubulin) 组成微管,造成细胞纺缍丝无法形成,细胞无法进行分裂与生长。长春花硷用于治疗睪丸癌,但容易产生骨髓抑制的副作用;长春新硷可用于治疗乳癌、卵巢癌,但容易造成周边神经炎。
紫杉醇(Taxol; Paclitaxel)能促进微管蛋白聚合成微管,使得微管更不容易分解。由于细胞里边的微管与微管蛋白维持在分解与合成的动态平衡,一旦紫杉醇保护已组装的微管免于受分解,并驱使微管形成团状或束状的结构,等于破坏了此平衡状态,干扰细胞分裂的功能,因而阻止癌细胞的生长,临床上用于治疗卵巢癌与转移性乳癌。

2. Alkylating agents(烷化剂),此种药物如Cyclophosphamide、Mechlorethamine及Melphalan属于烷化药剂,能烷化DNA guanine 第七位置上的氮原子,并与双股DNA产生键结,使细胞DNA无法複製,但对于癌细胞的专一性较差,其中Cyclophosphamide会引起噁心、呕吐、秃头、抑制骨髓功能及出血性膀胱炎等副作用。

3. DNA intercalating agents(DNA崁入剂),此类药物的三环结构可嵌入DNA链中,同时可抑制topoisomerase II作用,因而阻断RNA及蛋白质之合成,进而抑制癌细胞之生长。常见的药物如Actinomycin D主要能治疗神经、肾脏、结缔组织方面的癌症;Daunorubicin(Daunomycin)可治疗血癌;Doxorubicin (Adriamycin)可治疗乳癌。

4. Topoisomerase inhibitor(拓璞异构酵素抑制剂),例如喜树硷(camptothecin)与它的半合成衍生物Topotecan及Irinotecan,可以和topoisomerase I形成稳定的complex,使得双股DNA遭topoisomerase I切断其中一股后无法再接回而造成大量DNA的断裂。
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)与其衍生物 VP-16 (Etoposide) 皆为topoisomerase II抑制剂,会与topoisomerase II及DNA形成complex,造成双股DNA遭topoisomerase II切断后无法接回而产生大量断裂。

5.DNA cleaving agents(DNA 切割剂),例如Bleomycin会和细胞内Fe2+形成複合体后,再和氧反应形成超氧自由基(superoxide radical),此自由基(radical)会使DNA的断裂,阻止癌细胞的生长。Daunorubicin与Doxorubicin除了上述可当DNA崁入剂外,经代谢后也可产生自由基,但心脏组织的超氧化歧化酶 (superoxide dismutase,SOD)及过氧化氢酶 (catalase) 的量很少,无法代谢掉自由基,故两者有很强的心脏毒性。

6. Antimetabolites agents(抗代谢剂),例如Cytarabine、5-Fluorouracil、6-Mercaptopurine、Methotrexate都属于抗代谢药物,作用于细胞週期的S phase。  
Methotrexate抑制二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase) 的活性,使得叶酸的合成无法进行。叶酸乃是DNA原料中嘌呤环与dTMP生成所必需,一旦叶酸来源缺乏,间接导致DNA无法合成。

 

参考资料:
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